Cölikália

Kóroki tényezők
A glutén

A legfőbb környezeti tényező, mely a cöliákia kifejlődéséért felelős a glutén. A glutén gabonafélék (búza, rozs, árpa) prolamin tároló fehérjéje. A glutén a kenyérkészítés legfontosabb komponense, mely a kenyér rugalmasságát biztosítja, viszont gazdag glutaminban és prolinban, s emiatt a gyomor-, a hasnyálmirigy- és a kefeszegély-peptidázok csak részben képesek emészteni, egészen 33-aminosav hosszúságú peptidek is érintetlenül maradhatnak. Ezek a peptidek transzcelluláris vagy paracelluláris úton bejutnak a belső környezetben, ahol arra érzékeny egyénekben adaptív immunreakciót váltanak ki a gliadin peptidek deamidációját végző szöveti transzglutamináz (TTG) enzim ellen. A TTG a betegség legjellegzetesebb autoantigénje. A deamidáció fokozza a gliadin immunogenitását, segíti a molekula HLA-DQ2 vagy HLA-DQ8 molekulákhoz kötődését az antigén-prezentáló sejteken. A gliadin peptidek így CD4+ T sejteknek kerülnek bemutatásra. A folyamat során TTG-, gliadin- és aktin-ellenes ellenanyagok jelennek meg nem ismert mechanizmus hatására. Ezek az antitestek hozzájárulhatnak az extra-intestinalis tünetekhez, mint pl. a dermatitis herpetiformis vagy a glutén ataxia.

Az adaptív immunválasz kíséretében veleszületett immunválasz aktiválódása is megfigyelhető a bélhámban, melynek jellegzetes bizonyítéka a kóros intra-epithelialis, NKT-receptor (NKG2D és CD9/NKG2A) pozitív lymphocytaszám növekedés. Ezek a receptorok a stressz-indukálta MICA és MICB géntermékeket és az epithelialis sejt felszínén megjelenő HLA-E fehérjét képesek felismerni. A receptorok megjelenésében az IL-15 okozta up-regulációnak fontos szerepe van. A cöliákia teljes képének kifejlődéséhez mind az adaptív, mind a veleszületett immunválasz szükséges. A két folyamat interakciója még nem tisztázott.

A nem-glutén búzafehérjék szerepe nem tisztázott a kórfolyamat kialakulásában. A fehérjék egy csoportja: az amiláz tripszin inhibitorok hozzájárulhatnak a bélhám károsodáshoz a veleszületett immunválasz provokálása miatt, nem cöliakiás glutén-érzékenység esetén is.

Genetikai tényezők

A betegség családi halmozódást mutat. A páciensek csaknem 100%-a a HLA class II HLA-DQA1 és HLA-DQB1 gén specifikus változatait tartalmazza, melyek együtt kódolják a cöliákia-asszociált heterodimer HLADQ2 és HLA-DQ8 fehérjék két (a és b) láncát. Ezek az antigén-prezentáló sejtek felszínén jelennek meg. A páciensek több, mint 90%-a HLA-DQ2 pozitív, s a maradék csaknem egésze HLA-DQ8 pozitív. Néhány cöliakiás egyén nem tartalmazza a HLA-DQ2 haplotípus alléljainak teljes komponensét, így DQ2 negatív, de fél DQ2 pozitív. Emiatt nem elég a teljes haplotípus megadása, az allél komponensek jelenlétét is vizsgálni szükséges.

A betegek csaknem 100%-a HLA-DQ2, HLA-DQ8 vagy fél HLADQ2 pozitív. Az európai, amerikai, délkelet ázsiai lakosság 40%-a hordozza ezeket az allélokat. Az újabb GWAS tanulmányok 39 nem-HLA régió asszociált gént mutattak ki, melyek fokozzák a cöliákia rizikóját.

Környezeti tényezők

Mivel az említett HLA gének meglehetősen gyakoriak, ennek ellenére a betegség mindössze 1%-ban fordul elő a populációban, valószínű, hogy a glutén mellett egyéb környezeti tényezőnek is szerepe van az állapot kialakulásában.

Szoptatási és újszülött táplálási gyakorlat

A Svédországban 1984 és 1996 között cöliákia epidémia hátterében az újszülött táplálási gyakorlat változására gyanakodtak. Sem az anyatejes táplálással, sem a glutén bevezetésének időpontjával nem tudtak kapcsolatot kimutatni a cöliákia rizikó változásában a családi halmozódást mutató, ill. jellegzetes HLA haplotípussal rendelkezők körében. Egyedül a nagyobb mennyiségű glutént fogyasztók körében volt megfigyelhető összefüggés a betegség kialakulásával. Más tanulmányok azonban még ezt sem támasztották alá. Az ESPAGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) útmutató szerint a glutént 4-12 hónapos kor között kell bevezetni az étrendbe, s bevezetésének első heteiben nagyobb mennyiség fogyasztásától tartózkodni szükséges. Egy meta-analízis azt bizonyította, hogy 6 hónaposnál későbbi életkorban történő bevezetése fokozza a cöliákia kockázatát.

Egyéb rizikó tényező

Az előfordulási gyakoriságra hatással lehet, hogy melyik évszakban történt a szülés és elektív császármetszést alkalmaztak-e – bár ez utóbbi hatása nem egyértelmű. Gyomor-bélrendszeri fertőzés (gyermekeknél rotavírus, felnőttekben Campylobacter jejuni fertőzés) rizikó tényező. Az összes fertőzések száma az élet első 18 hónapjában (10 feletti szemben 4 alattival), valamint légúti fertőzés az élet első 18 hónapjában növeli a kockázatot. Hasonlóképpen növeli a kockázatot az antibiotikum vagy proton pumpa blokkoló szedés, továbbá, ha az anya a terhesség alatt vas kezelésben részesült. Az egyébként nem patogén reovírus fertőzés kiválthatja a betegséget. Helicobacter pylori kolonizáció csökkentheti a rizikót.

A mikrobiom szerepe

A keresztmetszeti tanulmányok azt mutatják, hogy a cöliákia alatt a mikrobiom megváltozik és a glutén-mentes diéta ellenére sem normalizálódik teljesen. A széklet Bifidobacterium bifidum koncentrációja szignifikánsan magasabb volt kezeletlen cöliakiásokban mint egészségesekben, továbbá cöliakiás gyermekek patkóbelében a Gram negatív, potenciálisan gyulladáskeltő baktériumok előfordulása nagyobb volt a kontroll csoporthoz képest. Hüvelyi úton született, anyatejjel táplált, rizikó csoportba tartozó HLA-DQ2 bélbaktérium összetétele specifikus volt, ami arra utal, hogy a HLA típus szerepet játszik a mikrobiom összetételének kialakulásában.

Epidemiológia

A cöliákia előfordulása a populációban 1%, de világszerte genetikai és környezeti tényezőkkel nem magyarázható különbségek figyelhető meg. Európán belül Németországban kisebb a prevalencia, mint más európai országban. A legmagasabb az előfordulás Svédországban és Finnországban. Az Egyesült Államokban az afroamerikai lakosság körében kisebb a prevalencia, mint a fehérek között és Braziliában brazil őslakosok vagy afrikai felmenőkkel rendelkezők körében kisebb az előfordulás. A prevalencia emelkedő tendenciát mutat Indiában, a leggyakoribb Észak-Indiában. Ebben a régióban a HLA haplotípusok gyakorisága hasonló, mint India többi részén, de a búzafogyasztás magasabb. Egy 2016-ban USA-ban végzett nagy tanulmány (500 000 duodenum biopszia) szerint az észak-indiai Punjab tartományból származók körében a villosus atrófia gyakorisága 3,08% volt, míg az USA egyéb lakossága körében 1,80%.

Míg a betegség prevalenciája növekszik, a diagnózis gyakorisága sokkal lassabban emelkedik. Becslések szerint a coeliakiások 80%-át nem diagnosztizálták 2009-re és ez az arány kevesebb, mint 50%-kal csökkent 2013-14-re.

Klinikai megjelenés

A megjelenési formák gyakorisága a gyermekkori klasszikustól (malabszorpció) a nem-klasszikus irányba tolódott mind gyermek, mind felnőtt korban. Klasszikus tünetek: hasmenés, súlyvesztés, növekedés elmaradás – manapság relatíve ritkák. Sokkal gyakoribbak a nem-klasszikus tünetek: vashiány, puffadás, székrekedés, krónikus fáradtság, fejfájás, hasi fájdalom és osteoporosis. Fokozni kell az odafigyelést a nem-klasszikus tünetekre és az időben történő diagnosztizálásra. Egy UK felmérés szerint a diagnózis átlag késése 13 év volt. 

A cöliakiás beteget leíró terminológia Ludvigson és munkatársai szerint (2013):

• Potenciális
  • Pozitív szerológiai teszt, normál biopsziás lelet
• Tünetmentes
  • Specifikus tünetekre kérdezve is hiányoznak a tünetek
• Tünetes
  • Gyomor-bélrendszeri vagy extra-intestinalis tünetek
• Klasszikus
  • Hasmenés, felszívódási zavar jelei vagy mindkettő
• Nem-klasszikus
  • Malabszorpció hiánya, de egyéb tünetek (pl. vérszegénység, csontritkulás) megléte
• Refrakter
  • A glutén-mentes diéta ellenére a tünetek és a villosus atrófia fennáll.

Mikor kell tesztelést végezni cöliákia igazolására/kizárására a NICE (National Institute for Health and Care Excellence) irányelvek szerint Coeliakia vizsgálata javasolt

• Folyamatosan fennálló, mással nem magyarázható hasi vagy gyomor-bélrendszeri tünetek
• Növekedés elmaradás
• Nem-várt súlycsökkenés
• Súlyos vagy tartósan fennálló fekélyek a szájban
• Nem-várt vas-, B12-vitamin- vagy folsav-hiány
• 1 típusú diabetes mellitus
• Autoimmun pajzsmirigybetegség
• Irritábilis bél szindróma (IBS)
• Cöliakiás beteg elsőrendű rokona

Coeliakia vizsgálatára gondolni szükséges

• Metabolikus csontbetegség (osteoporosis vagy osteomalacia
• Nem magyarázható neurológiai tünetek (főként perifériás neuropathia vagy ataxia)
• Nem magyarázható hőemelkedés, visszatérő vetélés
• Ismeretlen eredetű állandósult májenzim koncentráció emelkedés
• Fogzománc defektus
• Down szindróma
• Turner szindróma

Diagnózis

A diagnózishoz szerológiai tesztek és a patkóbélből szövetmintavétel szükséges. A rizikócsoportba tartozók szűréséhez elsősorban a TTG IgA antitestek vizsgálata javasolt. Ennek érzékenysége és negatív prediktív értéke magas és kevésbé költséges, mint az endomysium antitestek (EMA) vizsgálat. Ha a TTG IgA csak enyhén emelkedett, a nagy specificitású EMA vizsgálatot is el kell végezni. (Ez utóbbi drágább, munkaigényes, az értékelő részéről speciális gyakorlatot igényel és értékelése szubjektív. Néhány páciensben a TTG IgA negativitás mellett deamidált gladin peptid elleni IgA (DGP IgA) pozitív.

IgA-hiányos páciensekben az IgA tesztek (TTG, EMA, DGP) negatívak lesznek, ilyenkor az IgG antitesteket kell vizsgálni.

A cöliákia diagnózisa csak akkor zárható ki, ha a beteg glutén tartalmú étrenden volt a vizsgálatot megelőzően. Történelmileg legalább napi 10 g (kb. 4 szelet kenyér) kellett 6 héten át fogyasztani a vizsgálatok előtt. Ez a szabály mára enyhébb lett (10 g glutén naponta 18 napig vagy 3 g-nál több glutén legalább 2 hétig). A két héten át történő napi 3 g glutén fogyasztást követően a páciensek 68%-ában alakul ki bélboholy atrófia, a szerológiai markerek lassabban emelkednek (14 nap után a páciensek felében, 28 nap után 89,5%-ában válik pozitívvá). Ha a cöliákia teszt előtti valószínűsége kicsi, a 2 hetes diéta bevezetését követő 28 napon elvégzett szerológiai teszt negativitása elegendő a cöliákia kizárásához. Ha a betegség teszt előtti valószínűsége nagy, mindenképpen tanácsos a biopszia elvégzése a diéta bevezetését követő 2. hét végén.

A duodenalis mintában az intraepithelialis lymphocyták emelkedett száma, a crypta hyperplasia és a boholy-atrófia együttes jelenléte (Marsh 3) a szerológia pozitivitásával bizonyítja a betegség diagnózisát. A szövettani kép egyéb állapotokban is előfordulhat (pl. giardiasis vagy HIV infekció), másrészt pozitív szerológia mellett a duodenum minta negatívnak tűnhet. A biopszia elvégzése mindenképpen fontos a biztos diagnózishoz, mielőtt elkezdené a páciens a gluténmentes diétát. Ez az alapmintavétel azért is fontos, hogy a gluténmentes diétára nem reagálók esetén legyen egy alapbiopsziás lelet. A gluténmentes diétát követő javulás nem bizonyítja a cöliákia diagnózisát, hiszen javulás nem-coeliakiás glutén érzékenység (NCGS) esetén is megfigyelhető. Negatív szerológiai lelet önmagában nem zárja ki 100%-ban a cöliákia diagnózisát.

Gyermekgyógyászatban az ESPAGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition) irányelv 2012-ban kimondta, hogy tünetes gyermekgyógyászati esetekben nem szükséges patkóbél mintavétel, ha a TTG koncentráció a felső normál határ 10-szeresét meghaladja és ismételt mintavételből nyert mintában az EMA pozitív, valamint a páciens HLA DQ2 vagy DQ8 típusba sorolható. Ez az eljárás kizárja a (1) mintajelölési hibából és az (2) átmeneti autoimmunitásból származó hibát. A felnőtt páciensek esetében még nincs elegendő adat ahhoz, hogy a mintavételt mellőző diagnosztikai algoritmust megbízhatónak lehessen tartani.

A megbízható szövettani diagnózishoz megfelelő mintavételi stratégia szükséges, hiszen atrófiás és nem-atrófiás területek válthatják egymást a patkóbélben. A mai álláspont szerint a bulbusból szükséges egy mintavétel és további 4 szükséges a duodenum második szakaszából. A bulbusból vett anyagot külön kell kezelni (a bulbusban Brunner mirigyek, heterotop gyomor nyálkahártya előfordulása miatt ismerni kell a patológusnak ezt a mintavételi helyet). A szövettani orientációt lehetővé tevő technika az ún. single-bite biopszia (ez a technika szükséges a kripta/boholy arány megfelelő méréséhez).

A HLA genotipizálás nem tartozik a rutin diagnosztikai eljárások körébe, de bizonytalan diagnózis esetén értékes lehet, főként azok körében, akik gluténmentes étrendet alkalmaznak már és nem kívánnak glutén terhelésben részt venni, vagy akik visszautasítják a vékonybél mintavételt. A HLA-DQ2 vagy DQ8 hiánya csaknem mindig kizárja a cöliákia lehetőségét, negatív prediktív értéke több, mint 99%. Az allél komponensek pontos meghatározása szükséges, mivel fél-DQ2 esetén is kialakulhat cöliákia, bár ez ritka. A gasztroszkópiát visszautasítóknak további lehetőség a videokapszula alkalmazása, mely láthatóvá teszi a nyálkahártya elváltozásokat.

Azokban az egyénekben, akikben a szerológiai eredmény negatív, de a szövettan boholy-atrófiát bizonyított, más betegség fennállásának lehetősége mellett előfordulhat (2 – 15%-ban), hogy szeronegatív cöliákiában szenvednek. Ez IgA hiányosakban, egyéb immunhiányos állapotban szenvedőkben vagy immunoszuppresszáns gyógyszereket kapókban fordulhat elő. Ez az állapot előfordulhat a betegség kialakulása kezdetén vagy késői szakaszában (enteropathia-asszociált T-sejtes lymphoma jelenlétekor) vagy, ha a páciens már glutén-mentes diétában részesül. A szeronegatív cöliákiások az idősebbekk köréből kerültek ki nagyobb arányban (49 évesek szemben a 36 évesekkel), jellegzetes tüneteik voltak (pl. hasmenés), súlyosabb boholyatrófia volt náluk megfigyelhető és egyéb autoimmun betegségben is szenvedtek. A szeronegativitás ellenére sok esetben a boholy biopsziás mintákban anti-TTG2 antitestek jelenléte volt kimutatható. Egyes nézetek szerint, a szeronegatív cöliákia a betegség súlyosabb formája.

Szeronegatív cöliákia diagnózisa alapos körültekintést igényel: HLA-DQ2 vagy DQ8 pozitivitás mellett az egyéb boholy-atrófiát okozó állapotok kizárása és a gluténmentes étrend pozitív hatása igazolja a kórkép fennálltát. Egy 200 szeronegatív esetet vizsgáló felmérés tanúsága szerint a páciensek 31%-a bizonyult coeliákiásnak, 27%-uknak egyéb diagnózisa volt, 18%-ról állapították meg, hogy idiopathiás – utóbbiak 72%-a spontán, minden beavatkozás nélkül gyógyult. A szeronegatív állapotok nagyobb része nem-fehérek között volt megfigyelhető, oka náluk főként infekció volt. A szeronegatív boholy-atrófia egyéb okai bizonyos gyógyszerek (mycophenolate mofetil és olmesartan medoxomil), változó immun deficiencia, Crohn betegség, trópusi sprue, giardiasis, autoimmun enteropathia és más ritkább betegség volt.

Ellentmondások a cöliákia tesztelésében

A betegség szűrésének jótékony hatása a betegség kimenetelére még nem bizonyított.

Kezelés

A kezelés legfőbb támasza a glutén-mentes étrend. A javulás napok-hetek alatt megfigyelhető, s a szerológiai markrek normalizálódnak, a boholy-atrófia eltűnik. A gluténmenes étrend betartása azonban nem könnyű (ár, minőség). Könnyen sérülhet betartása utazáskor, étterem látogatásakor. A glutén jelenléte nyomokban a különböző élelmiszerekben bizonytalan. A diagnózis megszületésekor mindenképpen dietetikus tanácsát kell kérni nemcsak a rejtett gluténforrások megismerése miatt, hanem az egészséges, megfelelő rosttartalmú és tápértékű étrend beállítása miatt. Sok esetben a diagnóziskor nyomelem- és vitaminhiányt (vas, folsav, B12-vitamin, D-vitamin) kell korrigálni. Pneumococcus vakcináció is javasolt, mivel a betegek könnyebben kaphatnak közösségben szerezhető tüdőgyulladást. Az 55 éves feletti korosztály esetén a gluténmentes étrend bevezetését követő 1 év múlva csont-denzitometiás vizsgálat javasolt az osteoporosis és csonttörés nagyobb gyakorisága miatt. A diagnózis megállapítását követően rendszeres étrendi és tüneti ellenőrzés szükséges.

Nem étrendi kezelési módok

Számos nem-diétás kezelési lehetőséggel próbálkoznak, akár alternatív, akár kiegészítő megoldásként. A következő elvű megoldásokkal próbálkoznak:

• a toxikus petidek inaktivációja a bél belsejében a gliadin bélfalon történő átjutásának megakadályozása immuntolerancia indukciója
• az immunfolyamatok inaktivációja a lamina propriában glutén-specifikus CD4-pozitív T sejteket tartalmazó vakcina alkalmazása.

Jelenleg két gyógyszer van kísérleti stádiumban:

Larazotide acetate: egy peptid, mely szájon át alkalmazva módosítja a tight junctiont (TJ-t) és meggátolja a gliadin peptidek átjutását – (gluténmentes diéta mellett alkalmazva) eddig jobbnak bizonyult a placébónál.
Latiglutenáse: egy enzim, mely meggátolja a glutén-okozta károsodást – eddig nem bizonyult jobbnak a placébónál.
Mindkét gyógyszer további vizsgálata szükséges.

Nem reagáló és refrakter cöliákia

A páciensek kb. 20%-a panaszkodik, hogy a gluténmentes diéta ellenére tünetei továbbra is fennállnak vagy visszatérnek. A nem reagáló cöliákia több okra vezethető vissza:

• A kezdeti diagnózis nem volt korrekt:
  • nem-cöliákiás glutén szenzitivitás (NCGS)
  • nem cöliákiás eredetű szeronegatív boholy-atrófia
• Nem szándékolt gluténbevitel
• További fennálló állapotok
  • Irritabilis bélszindróma (IBS)
  • Baktérium túlnövekedés a vékonybélben (Small Intestinal Bacterial Overgrowth, SIBO)
  • Egyéb ételintolerancia (pl. tejcukor intolerancia, gyümölcscukor felszívódási zavar)
  • A hasnyálmirigy külső elválasztású működése elégtelen
  • Mikroszkópos colitis
  • Refrakter cöliákia
  • Ilyenkor az eső lépés a pontos kezdeti diagnózis igazolása, HLA tipizálás és gluténterhelés utáni újraértékelése szükséges lehet.

Amennyiben a cöliákia diagnózisa egyértelmű és a panaszok továbbra is fennállnak, véletlen gluténfogyasztásra kell gyanakodni és a területen járatos dietetikushoz kell fordulni. Egyéb együtt járó betegségek is a tünetek fennállásához vezethetnek (IBS, mikroszkópos colitis, tejcukor intolerancia, gyümölcscukor felszívódási zavar, a hasnyálmirigy elégtelen működése, SIBO).

A nyomon követés során előfordulhat, hogy a betegnek tünetekkel vagy azok nélkül továbbra is fennáll a boholy-atrófiája. Ez főként az 50 év feletti korosztályban figyelhető meg, de gyermekek 19%-ában is, akiknél 1 év után ismételten biopszát végeztek, boholy-atrófia volt kimutatható. Azokban a felnőttekben, akikben a boholy-atrófia perzisztált fokozottabban fordultak elő osteoporozissal összefüggésbe hozható törések és rosszindulatú lympho-proliferációs betegségek. Emiatt felvetődik a bélbiopszia elvégzésének szükségessége a nyomon követés során. A boholy-atrófia fennállása szorosabb ellenőrzést, még szigorúbb diéta tartást (összes gyári étel kiiktatást) követel.

A refrakter cöliákia diagnózisa akkor állítható fel, ha a tünetek továbbra is fennállnak vagy visszatérnek és a boholy-atrófia nem szűnik meg annak ellenére, hogy a páciens bizonyítottan szigorú gluténmentes diétán van. Az ilyen állapotok fokozott mortalitási kockázattal járnak és gyakrabban alakul ki enteropathia-asszociált T-sejtes lymphoma (EATL). Ilyen esetben ismételt duodenum biopszia szükséges, melynek során a kóros intraepithelialis T-sejt populációt immunhisztokémiai módszerekkel, flow cytometriával és PCR módszerrel (a T-sejt receptor – TCR – g-gén átrendeződés analízise) tovább vizsgálják. A 2. típusú refrakter cöliákia esetén az aberráns intraepithelialis T-sejtek felületéről hiányzik a CD8, a CD3 és a TCRg expresszió, ugyanakkor intracitoplazmatikus CD3 mutatható ki és oligoklonális TCR-gén átrendeződés igazolható. Azok a refrakter cöliákiás páciensek, akikben nem mutatható ki aberráns T-sejt populáció (ezek az 1. típusú refrakter cöliákiások), jobb prognózissal rendelkeznek. A 2. típusú cöliákiásokban nagy a rizikó, hogy a folyamat EAT-lymphomává progrediál.

Malignitási és mortalitási rizikó

A már említett EATL mellett a cöliákiásokban más típusú non-Hodgkin lymphoma is nagyobb valószínűséggel alakul ki, mint a betegségben nem szenvedőkben. Ezek mellett egyéb vékonybél, vastagbél, máj, hasnyálmirigy, nyelőcső rossz indulatú daganat nagyobb gyakorisága is felmerült, de az első, cöliákia diagnózisa utáni évet leszámítva a vékonybél és máj rosszindulatú folyamatai maradtak szignifikánsak. Egy következő tanulmányban a diagnózist követő több, mint 5 év eltelte utána vastagbélrák gyakorisága is mérsékelten növekedettebbnek bizonyult. Ugyanakkor a tüdő- és az emlőrák kockázatát csökkentebbnek találták a cöliákiás populációban, talán mivel a dohányzók aránya ebben a populációban jelentősen alacsonyabb. Egy újabb metaanalízis szerint (2012) az össz-malignus betegségeket tekintve nincs kapcsolat a cöliákiával.

A nem kezelt cöliákiások fokozott mortalitását számos tanulmány támasztja alá. Ez a mortalitás csökken az adekvát kezelés bevezetésével. Egy svéd tanulmány szerint a fokozott mortalitás hátterében a szív-érrendszeri-, a tüdőbetegségek és rákok fokozottabb előfordulása áll. Az ellentmondó tanulmányokból az mindenképpen leszűrhető, hogy kezeletlen cöliákiások mortalitási rizikója mérsékelten nagyobb a nem beteg populációhoz képest.

Forrás: Foodtest